Het tau-eiwit staat al jaren bekend als een van de belangrijkste eiwitten die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer. Abnormale ophoping van tau in de hersenen vormt een van de kenmerkende neuropathologische afwijkingen van de aandoening en is een belangrijk aangrijpingspunt voor nieuwe geneesmiddelen.
Nieuw onderzoek, gepubliceerd in Nature Communications, laat echter een heel andere kant van tau zien. Het eiwit blijkt namelijk ook een essentiële rol te spelen bij normale geheugenvorming. Volgens de onderzoekers helpt tau de hersenen om nieuwe ervaringen om te zetten in langdurige herinneringen. Deze ontdekking kan niet alleen ons begrip van normale geheugenprocessen veranderen, maar biedt mogelijk ook nieuwe aanknopingspunten voor onderzoek naar dementie.
Tau is meer dan een ziekte-eiwit
Tot nu toe werd tau vooral gezien als een schadelijk eiwit wanneer het zich ophoopt in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. De nieuwe studie laat zien dat deze benadering te eenvoudig is.
Onder fysiologische omstandigheden vervult tau juist een belangrijke functie in gezonde zenuwcellen. Het eiwit blijkt betrokken bij de organisatie van hersencellen die verantwoordelijk zijn voor het opslaan van langdurige herinneringen. Daarmee krijgt tau een dubbele rol: essentieel voor een normaal functionerend geheugen, maar schadelijk wanneer het ontregeld raakt.
Volgens de onderzoekers is dit onderscheid belangrijk voor de ontwikkeling van toekomstige behandelingen, omdat volledige remming van tau mogelijk ook ongewenste effecten op geheugenprocessen zou kunnen hebben.
Van kortetermijngeheugen naar blijvende herinneringen
In het onderzoek werd gekeken naar zogenoemde langetermijnherinneringen, oftewel herinneringen die dagen tot weken na een gebeurtenis nog kunnen worden opgeroepen.
Opvallend was dat muizen zonder functioneel tau nieuwe informatie aanvankelijk wel konden leren. Ook het kortetermijngeheugen bleef grotendeels intact. Pas na verloop van tijd ontstonden problemen met het vasthouden van die herinneringen.
Dat suggereert dat tau vooral betrokken is bij de consolidatie van herinneringen: het proces waarbij nieuwe ervaringen worden omgezet in stabiele, langdurig opgeslagen informatie.
Voor huisartsen is dit een interessant mechanistisch inzicht dat aansluit bij het klinische beeld van beginnende neurodegeneratieve aandoeningen, waarbij patiënten soms nog nieuwe informatie lijken op te nemen, maar moeite hebben deze later terug te halen.
Engramcellen vormen het geheugen
De onderzoekers richtten zich op zogenoemde engramcellen. Dit zijn kleine groepen neuronen die gezamenlijk de fysieke representatie van een herinnering vormen.
Tijdens het leerproces worden slechts een beperkt aantal zenuwcellen geselecteerd om een specifieke ervaring op te slaan. Tau blijkt een belangrijke rol te spelen bij deze selectie.
Door de activiteit van neuronen zorgvuldig te reguleren voorkomt tau dat te veel hersencellen tegelijkertijd worden geactiveerd. Hierdoor ontstaat een stabieler en nauwkeuriger geheugenpatroon.
Wanneer deze regulatie ontbreekt, wordt het geheugen minder efficiënt georganiseerd, waardoor herinneringen op langere termijn minder goed behouden blijven.
Ook normale fosforylering blijkt belangrijk
Bij de ziekte van Alzheimer is abnormale fosforylering van tau een bekend verschijnsel. Lange tijd werd fosforylering daarom vooral beschouwd als een pathologisch proces.
De nieuwe studie laat zien dat een beperkte, gecontroleerde fosforylering juist onderdeel is van een normaal leerproces. Tijdens het vormen van nieuwe herinneringen ondergaat tau tijdelijke chemische veranderingen die noodzakelijk lijken voor een goede samenwerking tussen geheugenneuronen.
Dit onderstreept dat niet iedere verandering van tau schadelijk is. Het gaat waarschijnlijk om een verstoring van een normaal fysiologisch proces, waarbij de balans verloren gaat.
Nieuwe inzichten in geheugenverlies bij Alzheimer
Een opvallende bevinding was dat herinneringen zelfs zonder functionerend tau niet volledig verdwenen bleken te zijn.
Door geheugenneuronen kunstmatig te stimuleren konden onderzoekers bestaande herinneringen alsnog oproepen. Dit suggereert dat de informatie mogelijk nog aanwezig is, maar dat de hersenen moeite hebben om deze via normale prikkels terug te vinden.
Wanneer afwijkend tau aanwezig was tijdens het leerproces, werd de vorming van nieuwe herinneringen verstoord. Ontstonden de tau-afwijkingen pas nadat herinneringen al waren opgeslagen, dan bleek vooral het terughalen van bestaande herinneringen moeilijker te worden.
Hierdoor ontstaat een nieuw beeld van geheugenverlies bij Alzheimer. Mogelijk gaan herinneringen niet direct verloren, maar raken vooral de neurale netwerken die nodig zijn om deze herinneringen op te roepen ontregeld.
Wat betekenen deze resultaten voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen?
De afgelopen jaren zijn verschillende behandelingen ontwikkeld die zich richten op het verminderen van tau-afwijkingen in de hersenen.
Deze nieuwe inzichten suggereren dat toekomstige therapieën zorgvuldig moeten worden afgestemd. Het volledig uitschakelen van tau is waarschijnlijk niet wenselijk, omdat het eiwit een belangrijke rol vervult bij normale geheugenvorming.
Nieuwe geneesmiddelen zullen daarom vermoedelijk selectiever moeten ingrijpen op de pathologische vormen van tau, terwijl de fysiologische functie zoveel mogelijk behouden blijft.
Voorzichtigheid bij de interpretatie
Hoewel de resultaten wetenschappelijk zeer interessant zijn, is voorzichtigheid geboden.
Het onderzoek werd uitgevoerd bij muizen. Hoewel de biologische processen grotendeels overeenkomen met die van mensen, kunnen de resultaten niet rechtstreeks worden vertaald naar patiënten met Alzheimer of andere vormen van dementie.
Vervolgonderzoek moet uitwijzen of dezelfde mechanismen ook bij mensen een vergelijkbare rol spelen en of deze kennis uiteindelijk kan leiden tot nieuwe behandelstrategieën.
Tot slot
Nieuw fundamenteel onderzoek laat zien dat het tau-eiwit veel meer is dan alleen een kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Tau blijkt een belangrijke rol te spelen bij het vormen van langdurige herinneringen door de organisatie van geheugenneuronen te sturen.
Deze ontdekking biedt een nieuw perspectief op geheugenverlies bij Alzheimer. Mogelijk ontstaat een deel van de cognitieve achteruitgang niet doordat herinneringen verdwijnen, maar doordat de hersenen moeite krijgen om deze correct op te slaan en terug te halen. Hoewel toepassing in de klinische praktijk nog niet aan de orde is, vormen de bevindingen een belangrijke stap in het begrijpen van zowel gezonde geheugenvorming als neurodegeneratieve aandoeningen.
