Het verlies van zenuwcellen is een van de belangrijkste kenmerken van de ziekte van Alzheimer en frontotemporale dementie (FTD). Hoewel al jarenlang bekend is dat schadelijke eiwitophopingen een centrale rol spelen bij deze aandoeningen, bleef onduidelijk hoe deze eiwitten uiteindelijk leiden tot het afsterven van neuronen.
Onderzoekers van King’s College London hebben nu een nieuw mechanisme van celdood beschreven dat mogelijk een belangrijke schakel vormt tussen eiwitophoping en neurodegeneratie. De resultaten, gepubliceerd in Nature Communications, kunnen nieuwe aangrijpingspunten bieden voor behandelingen die niet alleen de ziekteprocessen beïnvloeden, maar ook het verlies van hersencellen proberen af te remmen.
Eiwitophopingen zijn slechts een deel van het verhaal
De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door ophopingen van bèta-amyloïd en tau-eiwitten, terwijl bij frontotemporale dementie andere afwijkende eiwitten een rol spelen. Deze eiwitaggregaten verstoren de normale functie van zenuwcellen en worden beschouwd als een belangrijke oorzaak van neurodegeneratie.
Toch bleef één belangrijke vraag onbeantwoord: hoe zorgen deze eiwitten er uiteindelijk voor dat een zenuwcel daadwerkelijk afsterft?
De klassieke vormen van celdood, zoals apoptose, blijken het uitgebreide neuronverlies bij neurodegeneratieve aandoeningen slechts gedeeltelijk te verklaren. Volgens de onderzoekers wijst het nieuwe onderzoek erop dat er nog een ander mechanisme actief is.
Karyoptose: een nieuw beschreven vorm van celdood
De onderzoekers richten zich op een proces dat bekendstaat als karyoptose.
Bij dit mechanisme veroorzaken schadelijke eiwitophopingen geleidelijk schade aan de kern van de zenuwcel. De celkern, waarin het genetisch materiaal ligt opgeslagen, krimpt langzaam en raakt uiteindelijk zodanig beschadigd dat de cel haar functies niet meer kan uitvoeren en afsterft.
Dit proces verschilt van eerder bekende vormen van geprogrammeerde celdood en lijkt specifiek samen te hangen met langdurige eiwitstress zoals die voorkomt bij verschillende neurodegeneratieve aandoeningen.
Aangetoond in hersenweefsel van patiënten
Voor het onderzoek analyseerden de onderzoekers duizenden hersencellen afkomstig van patiënten met gevorderde Alzheimer en frontotemporale dementie.
Met behulp van geavanceerde analysetechnieken werd onderzocht welke vormen van celdood aanwezig waren. Daarbij bleek dat kenmerken van karyoptose aanzienlijk vaker voorkwamen in hersenweefsel van patiënten dan in gezond hersenweefsel.
Volgens de onderzoekers suggereert dit dat het proces een belangrijke bijdrage levert aan het verlies van neuronen tijdens het ziekteverloop.
Mogelijk nieuw aangrijpingspunt voor behandeling
Naast het beschrijven van het mechanisme identificeerden de onderzoekers ook een mogelijk therapeutisch doelwit.
In laboratoriumonderzoek bleek dat een signaalroute waarbij het enzym p38 MAP-kinase betrokken is, een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van karyoptose. Wanneer deze route werd geremd, nam de schade aan de celkern af.
Met name de interactie tussen p38 MAP-kinase en het structurele eiwit LaminB1 lijkt een sleutelrol te spelen bij het uiteenvallen van de celkern.
De onderzoekers hopen dat toekomstige geneesmiddelen deze signaalroute selectief kunnen beïnvloeden, waardoor het afsterven van zenuwcellen mogelijk kan worden vertraagd.
Mogelijk relevant voor meerdere neurodegeneratieve aandoeningen
Hoewel het onderzoek zich richtte op Alzheimer en frontotemporale dementie, vermoeden de onderzoekers dat hetzelfde mechanisme ook een rol kan spelen bij andere aandoeningen waarbij schadelijke eiwitophopingen optreden.
Denk daarbij onder andere aan amyotrofische laterale sclerose (ALS) en mogelijk ook aan de ziekte van Parkinson. Of karyoptose inderdaad een gemeenschappelijk mechanisme vormt bij meerdere neurodegeneratieve ziekten, moet vervolgonderzoek uitwijzen.
Wat betekent dit voor de klinische praktijk?
Voor huisartsen verandert deze ontdekking voorlopig niets aan de diagnostiek of behandeling van dementie.
Wel laat het onderzoek zien dat de kennis over de onderliggende ziekteprocessen zich snel ontwikkelt. Waar huidige behandelingen zich vooral richten op symptoomverlichting of op het verminderen van eiwitophopingen, zouden toekomstige therapieën zich ook kunnen richten op het voorkomen van neuronverlies zelf.
Wanneer het lukt het afsterven van zenuwcellen te vertragen, zou mogelijk meer tijd ontstaan waarin andere ziekteremmende behandelingen effectief kunnen zijn.
Belang van fundamenteel onderzoek
De afgelopen jaren zijn meerdere geneesmiddelen ontwikkeld die zich richten op bèta-amyloïd of tau. Hoewel sommige middelen de ophoping van deze eiwitten kunnen verminderen, blijft de klinische winst voor patiënten vooralsnog beperkt.
Het nieuwe onderzoek benadrukt dat naast de vorming van schadelijke eiwitten ook de mechanismen die uiteindelijk leiden tot celdood belangrijke therapeutische doelwitten kunnen zijn.
Juist deze combinatie van ziektemodificerende strategieën zou in de toekomst kunnen bijdragen aan effectievere behandelingen.
Voorzichtigheid blijft geboden
Ondanks de veelbelovende resultaten bevinden de bevindingen zich nog in een vroeg onderzoeksstadium.
Het onderzoek is grotendeels gebaseerd op analyses van hersenweefsel en laboratoriumexperimenten. Er zijn nog geen geneesmiddelen beschikbaar die specifiek op karyoptose aangrijpen en het is onbekend of remming van dit mechanisme daadwerkelijk leidt tot een langzamer ziekteverloop bij mensen.
Klinische studies zullen moeten uitwijzen of deze nieuwe inzichten uiteindelijk kunnen worden vertaald naar de dagelijkse patiëntenzorg.
Tot slot
Onderzoekers hebben een nieuw mechanisme van neuronale celdood geïdentificeerd dat mogelijk een belangrijke rol speelt bij de ziekte van Alzheimer en frontotemporale dementie. Het proces, karyoptose genoemd, lijkt een ontbrekende schakel te vormen tussen schadelijke eiwitophopingen en het verlies van hersencellen.
Hoewel toepassing in de klinische praktijk nog ver weg is, opent deze ontdekking nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van behandelingen die zich richten op het behoud van neuronen. Daarmee vormt het onderzoek een belangrijke stap in het beter begrijpen van neurodegeneratieve aandoeningen en de zoektocht naar ziekteremmende therapieën.
