Herziening van een genetisch uitgangspunt
Binnen de klinische genetica gold lange tijd de aanname dat twee schadelijke varianten in hetzelfde gen automatisch leiden tot ernstigere ziekte. Recent onderzoek van het Pacific Northwest Research Institute (PNRI) laat echter zien dat dit uitgangspunt niet altijd klopt. In een aanzienlijk deel van de gevallen kan de combinatie van twee schadelijke varianten juist resulteren in een normaal functionerend eiwit.
De bevindingen zijn gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Sciences en zijn relevant voor de interpretatie van genetische uitslagen in de huisartsenpraktijk, met name bij zeldzame erfelijke aandoeningen.
De rol van ASL bij de ureumcyclus
Wat doet argininosuccinaatlyase?
Het onderzoek richtte zich op het humane enzym argininosuccinaatlyase (ASL). Dit enzym speelt een rol in de ureumcyclus, waarin ammoniak wordt omgezet en afgevoerd. Een verminderde werking van ASL kan leiden tot ureumcyclusstoornissen, een groep zeldzame metabole aandoeningen die gepaard gaan met hyperammoniëmie en ernstige klinische verschijnselen.
Effect van genvarianten
Individuele varianten in het ASL-gen kunnen de enzymactiviteit verlagen. De onderzoekers analyseerden experimenteel enkele duizenden afzonderlijke varianten en combinaties daarvan. Opvallend was dat meer dan 60% van de combinaties van twee afzonderlijk schadelijke varianten samen alsnog een enzymactiviteit bereikten die vergelijkbaar is met die van gezonde controles.
Intragenische complementariteit
Uitleg van het mechanisme
Het waargenomen fenomeen staat bekend als intragenische complementariteit. Hierbij compenseert een variant in het ene deel van een eiwit de schade die wordt veroorzaakt door een andere variant elders in hetzelfde eiwit. Het concept werd al in de jaren zestig beschreven door Francis Crick en Leslie Orgel, maar was tot nu toe niet systematisch onderzocht op grote schaal.
Klinische betekenis
Volgens Michelle Tang, stafonderzoeker bij PNRI en hoofdauteur van de studie, laten de resultaten zien dat genvarianten in veel gevallen niet los van elkaar beoordeeld kunnen worden. Voor een specifieke groep genen blijken gangbare aannames over ziekterisico onvoldoende nauwkeurig.
Voorspellen van variantinteracties met een model
Ontwikkeling van een voorspellend model
Om deze interacties beter te kunnen herkennen, ontwikkelde het onderzoeksteam een model dat kan voorspellen of twee varianten samen leiden tot herstel van de eiwitfunctie. Het model werd getest op ASL en op een tweede enzym, fumarase, en liet een zeer hoge voorspellende nauwkeurigheid zien.
Breder toepasbaar binnen het genoom
De resultaten wijzen erop dat deze regels niet beperkt zijn tot één gen. Naar schatting bezit ongeveer 4% van de humane genen structurele eigenschappen die intragenische complementariteit mogelijk maken. Bij deze genen kan het ziekterisico op basis van standaard genetische interpretatie te hoog worden ingeschat, vooral bij patiënten met twee verschillende varianten in hetzelfde gen.
