RNA-bewerking gekoppeld aan ontsteking in Parkinson
Parkinson is een aandoening waarbij zenuwcellen in de hersenen geleidelijk afsterven. Een bekend kenmerk is de opeenhoping van het eiwit α-synucleïne in deze cellen. Nieuw onderzoek wijst nu op een tot dusver minder bekende factor: de rol van RNA-bewerking bij het ontstaan van hersenontstekingen die met Parkinson samenhangen.
Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van professor Minee L. Choi van de Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) werkte samen met University College London en het Francis Crick Institute. Zij onderzochten de bijdrage van RNA-bewerkingsmechanismen aan de ziekteprogressie.
ADAR1 als schakel in immuunreacties van astrocyten
De onderzoekers richtten zich op ADAR1, een enzym dat RNA bewerkt door het omzetten van adenosine naar inosine – een proces dat normaal gesproken virale infecties helpt bestrijden. In het nieuwe onderzoek blijkt ADAR1 echter actief te zijn bij genen die ontstekingen aanjagen, specifiek in astrocyten – steuncellen in het brein die bijdragen aan de immuunafweer.
Door een model te ontwikkelen op basis van stamcellen van Parkinsonpatiënten, konden de wetenschappers de interactie tussen astrocyten en neuronen onder invloed van α-synucleïne onderzoeken. Vooral de zogeheten oligomeren – vroege, fout gevouwen vormen van α-synucleïne – bleken een sterke reactie uit te lokken. Deze eiwitfragmenten activeerden receptoren in astrocyten die waarschuwingssignalen afgeven, waaronder de Toll-like-receptoren en het interferon-netwerk.
Tijdens dit proces veranderde ADAR1 niet alleen in activiteit, maar ook in structuur. De gewijzigde vorm van het enzym bewerkte RNA op een manier die ontstekingen in de hand werkte.
Bevestiging in menselijk hersenweefsel
Niet alleen in het laboratoriummodel werd deze verstoring van RNA-bewerking waargenomen. Ook in hersenweefsel van overleden Parkinsonpatiënten vonden de onderzoekers aanwijzingen voor dezelfde ontregelde activiteit van ADAR1. Dit versterkt het bewijs dat RNA-bewerking niet alleen bijdraagt aan ontsteking, maar ook aan schade aan zenuwcellen bij Parkinson.
De resultaten impliceren dat langdurige ontstekingsreacties – veroorzaakt door foutief gereguleerde RNA-bewerking – een bijdrage leveren aan de achteruitgang van hersenfunctie bij deze ziekte.
Een nieuw aangrijpingspunt voor behandeling
De studie wijst erop dat ADAR1 een genetisch doelwit zou kunnen vormen in toekomstige behandelingen van Parkinson. Omdat deze ontdekking gebaseerd is op patiëntspecifieke stamcelmodellen, weerspiegelt het nauwkeurig de pathologie zoals die zich bij mensen voordoet.
Professor Choi merkt op dat deze benadering fundamenteel verschilt van bestaande behandelopties, die zich veelal richten op het verlichten van symptomen of het verwijderen van eiwitstapelingen. RNA-bewerking richt zich op het reguleren van de onderliggende ontstekingsreacties en biedt daardoor een alternatieve ingang voor therapieontwikkeling.
