Tot dusver was de precieze oorzaak van het zeldzame aangeboren Cockayne syndroom onbekend. Wel bekend was dat patiënten gemiddeld op 10 jarige leeftijd overlijden, doordat hun lichaamscellen vroegtijdig verouderen. Onderzoekers dachten dat dit kwam door een fout in de reparatiemachine van het DNA, maar dat blijkt nu niet het geval te zijn, zegt Martijn Luijsterburg, onderzoeker op de afdeling Humane Genetica van het LUMC. Hij werkte mee aan het onderzoek.
Aflezen van DNA
De wetenschappers ontdekten dat het Cockayne syndroom waarschijnlijk te maken heeft met het markeren van een eiwit dat betrokken is bij het aflezen van genen in het DNA in de lichaamscellen. In onze genen ligt de instructie om een eiwit te maken — de werkpaarden van onze cellen. Wanneer zo’n eiwit nodig is, leest het enzym genaamd RNA polymerase II het DNA af en maakt hier een kopie van die daarna vertaald wordt in een eiwit. Is het DNA beschadigd, dan loopt RNA polymerase II vast en kan de vertaling niet verder.
In de gepubliceerde studie wordt getoond dat vastgelopen RNA polymerase II op één enkele plek gemarkeerd wordt met een molecuul dat ubiquitine heet. Dit markeren heeft twee functies: het zorgt ervoor dat speciale DNA-reparatie-eiwitten naar de beschadiging worden getrokken en zorgt dat RNA polymerase wordt verwijderd als de reparatie niet goed verloopt of niet lukt, legt Luijsterburg uit. Deze maatregelen voorkomen dat het vastgelopen RNA polymerase II als een struikelblok achterblijft op het DNA, waardoor allerlei andere processen die op het DNA moeten plaatsvinden worden verstoord.
Bij patiënten met Cockyane syndroom lijkt zo’n struikelblok op het DNA de oorzaak te zijn van het ziektebeeld. Toen we bij gezonde muizen de ubiquitine-markering van RNA polymerase blokkeerden, gingen ze lijken op patiënten met het Cockayne syndroom: ze verouderden sneller, bleven erg klein, overleden eerder en hadden last van neurodegeneratie. Het lijkt er volgens de onderzoekers dus op dat Cockayne syndroom wordt veroorzaakt door het niet kunnen verwijderen van RNA polymerase II nadat het is vastgelopen.
Aanknopingspunten voor vervolgonderzoek
Deze bevindingen bieden volgens de onderzoekers aanknopingspunten voor vervolgonderzoek en, op de lange termijn, mogelijk zelfs voor een behandeling voor Cockayne syndroom als de onderzoekers manieren kunnen vinden om de vastgelopen RNA polymerase II te verwijderen. De Nederlandse onderzoekers zullen hun krachten blijven bundelen met de collega’s in Japan om het gemeenschappelijke doel te bereiken.
Lees voor meer informatie het artikel Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair in tijdschrift Cell.
Meer informatie over Cockayne syndroom is te vinden op de website van de Stichting Amy and Friends, vernoemd naar Amy Garton Hughes, de dochter van de oprichters van de gelijknamige stichting in Engeland.
Bron: Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)
Beeld: Fotolia
